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脂質(zhì)體藥物的制備及臨床應(yīng)用

2022-04-24

      脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層所形成的一種超微球形載體制劑,是納米載藥系統(tǒng)的典型代表。當(dāng)兩性分子如磷脂分散于水相時,分子的疏水尾部聚集在一起,親水頭部暴露在水相,形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡。在囊泡內(nèi)水相和雙分子膜內(nèi)可以包裹多種不同極性的藥物。脂質(zhì)體作為藥物輸送載體可以增加包封藥物的溶解度;提高藥物的治療效果,減少用藥量;減輕藥物的不良反應(yīng);延長藥物的體內(nèi)循環(huán)時間;克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性;提高藥物輸送的靶向性;具有良好的生物相容性。脂質(zhì)體是目前納米藥物輸送系統(tǒng)中研究最廣泛的納米載體之一。

脂質(zhì)體的制備方法

      常規(guī)的脂質(zhì)體制備方法主要包括薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、化學(xué)梯度法、復(fù)乳法等。

      薄膜分散法:是將膜材或脂溶性藥物溶于有機溶劑,然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑,使脂質(zhì)在器壁形成薄膜,再加入含有水溶性藥物的緩沖液,進行振搖,即可制備粗脂質(zhì)體混懸液。該脂質(zhì)體混懸液需要經(jīng)過進一步超聲處理或過膜擠壓使脂質(zhì)體粒徑均勻。該方法既可用于脂溶性藥物的包封,亦可用于水溶性藥物的包封,前者包封率高,后者包封率一般較低。

      逆向蒸發(fā)法:是將磷脂等膜材溶于有機溶劑(如氯仿、乙 醚)中,加入待包封藥物的水溶液,進行短時超聲,直至形成穩(wěn)定的w/o型乳劑,減壓蒸發(fā)除去有機溶劑,形成脂質(zhì)體。用此法制備的脂質(zhì)體包封率可達65%,因此尤其適合用于包裹水溶性藥物及大分子物質(zhì)如核酸、蛋白質(zhì)等。

      化學(xué)梯度法:是利用兩親性藥物在非離子狀態(tài)呈現(xiàn)脂溶性,可以跨越脂質(zhì)雙分子層,但處于電離形式時呈現(xiàn)親水性,無法跨越脂質(zhì)雙分子層的特點來實現(xiàn)藥物的包載。主要包括pH梯度法、硫酸銨梯度法和乙酸鈣梯度法。硫酸銨梯度法一般適用于包載弱堿性藥物如多柔比星脂質(zhì)體,乙酸鈣梯度法適用于包載弱酸性藥物如雙氯芬酸鈉脂質(zhì)體。通過化學(xué)梯度法可以將一些兩親性藥物包載進入脂質(zhì)體中,可以在一定程度上解決其工業(yè)化生產(chǎn)的難題。

      復(fù)乳法:首先將少量的含藥水相加入到較多的脂相中進行乳化,形成w/o型初乳,然后將初乳加入到較大量的水相中進行混合,乳化后得到w/o/w型復(fù)乳,最后通過減壓蒸發(fā)除去有機溶劑,得到脂質(zhì)體。該法制得的脂質(zhì)體包封容積、粒徑均較大。

臨床應(yīng)用的脂質(zhì)體產(chǎn)品

      自從1995年首個被成功應(yīng)用于臨床的抗腫瘤脂質(zhì)體-多柔比星脂質(zhì)體(doxil)產(chǎn)品上市以來,眾多的脂質(zhì)體產(chǎn)品已經(jīng)被分別應(yīng)用于不同的疾病治療領(lǐng)域,主要包括抗腫瘤、抗真菌、鎮(zhèn)痛及基因療法等。

2.1 載化學(xué)藥物脂質(zhì)體

      多柔比星脂質(zhì)體:國外已經(jīng)上市的多柔比星脂質(zhì)體有3種,即長循環(huán)脂質(zhì)體Doxil、Lipodox和常規(guī)脂質(zhì)體Myocet。Doxil是包載鹽酸多柔比星的脂質(zhì)體制劑,由Sequus制藥公司開發(fā),是FDA于1995年批準(zhǔn)的首個基于聚乙二醇化脂質(zhì)體技術(shù)的納米遞藥系統(tǒng)。首先被用于治療與艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤,l999年被用于治療卵巢癌,2007年用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Lipodox是Doxil的仿制藥,且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致,2013年被FDA批準(zhǔn)在美國開始銷售。常規(guī)脂質(zhì)體Myocet是非PEG化的多柔比星枸櫞酸鹽脂質(zhì)體注射劑,由E1an公司開發(fā),目前臨床上主要用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

      目前,我國也己成功仿制了3款PEG化多柔比星脂質(zhì)體制劑產(chǎn)品,分別為復(fù)旦張江的里葆多、石藥集團的多美素和常州金遠(yuǎn)的立幸。其中里葆多于2009年7月在國內(nèi)上市,是國內(nèi)首個成功投產(chǎn)的PEG化脂質(zhì)體化療藥物。

      紫杉醇脂質(zhì)體:目前國內(nèi)外上市的紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品只有1個,即南京綠葉制藥開發(fā)的力撲素,于2003年1月獲批在中國上市,主要用于卵巢癌的一線治療、非小細(xì)胞肺癌的一線治療以及乳腺癌的二線治療。

      伊立替康脂質(zhì)體:Onivvde是伊立替康的脂質(zhì)體注射劑,由Merrimack制藥公司開發(fā)并于2015年獲美國FDA批準(zhǔn)成功上市。該藥物是1種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,將其與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合用藥,可用于治療已使用吉西他濱治療且效果不佳的轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者。目前國內(nèi)暫無鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑獲批上市。許多公司在積極研發(fā)鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑,大多處于臨床研究或申報臨床研究階段,如江蘇恒瑞、奧賽康、齊魯制藥等企業(yè)。

      復(fù)方脂質(zhì)體:Vyxeos是由DNR和阿糖胞苷以44mg:100mg的比例共同包載于脂質(zhì)體中形成的復(fù)方脂質(zhì)體注射劑,由Jazz制藥公司開發(fā)并于2017年被美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療相關(guān)性急性髓細(xì)胞白血病和伴骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓細(xì)胞白血病。這是首 款FDA批準(zhǔn)的針對特定類型急性髓細(xì)胞白血病的上市治療藥物。

      阿米卡星脂質(zhì)體:2018年9月,美國Insmed公司潛心多年開發(fā)的阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液(Arikayce)獲FDA批準(zhǔn)上市,專門用于治療成人肺部分枝桿菌復(fù)合體疾病。該公司采用了Lamira霧化系統(tǒng)將阿米卡星通過霧化直接遞送至肺部,使其被感染了非結(jié)核分枝桿菌的肺巨噬細(xì)胞所吸收,這樣可以減少在其他部位的分布,從而降低毒性。

2.2 載生物藥物脂質(zhì)體

      核酸脂質(zhì)體:核酸藥物如小干擾RNA(siRNA)、信使RNA(mRNA)以及DNA等的出現(xiàn)為疾病治療提供了新型的治療思路。0npattro也被稱為patisiran,是全球第一款被批準(zhǔn)上市的siRNA藥物及首 個基于脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的基因治療藥物,由美國Alnylam公司開發(fā)并于2018年上市。Onpattro可以靶向并沉默特異的mRNA,阻斷甲狀腺素運載蛋白的生成,用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍多發(fā)性神經(jīng)疾病成人患者。Onpattro為外觀呈現(xiàn)白色至乳白色的均質(zhì)溶液,用于靜脈輸注給藥。

2.3 疫苗脂質(zhì)體Epaxal和Inflexal

      Epaxal是首款采用病毒顆粒技術(shù)平臺的用于甲型肝炎以及首款上市的脂質(zhì)體劑型的疫苗產(chǎn)品。該產(chǎn)品由Crucell Berna Biotech公司開發(fā)并于1993在歐洲上市,具有較高的耐受性并且由于其中不含有鋁鹽和硫柳汞作為佐劑,使得其可以進行硬膜內(nèi)或皮下注射,局部疼痛感及不良反應(yīng)也較小。Inflexal也是由Crucell Berna Biotech公司開發(fā)的基于病毒顆粒技術(shù)平臺Virosome制備的用于流感的疫苗產(chǎn)品,于1997年在歐洲上市。

      脂質(zhì)體作為被成功應(yīng)用于臨床的新型載藥系統(tǒng)之一,具備良好的應(yīng)用前景和眾多的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)劑型相比,其優(yōu)勢包括可增加難溶性藥物的溶解度、延長體內(nèi)半衰期、具備靶向于腫瘤部位的能力、改善藥物的藥動學(xué)性質(zhì)、提高藥物的療效以及減輕不良反應(yīng)等。自從1995年Doxil成功上市以來,有關(guān)脂質(zhì)體的研究也日趨成熟,在抗腫瘤、抗真菌、鎮(zhèn)痛以及基因治療領(lǐng)域均有了顯著的突破。但目前國產(chǎn)上市的脂質(zhì)體制劑只有兩性霉素B、鹽酸多柔比星和紫杉醇3種,也只有綠葉、上藥新亞、石藥、常州金遠(yuǎn)、復(fù)旦張江5家企業(yè)生產(chǎn)的脂質(zhì)體上市。國產(chǎn)品種少,相比國外發(fā)展差距明顯。

參考文獻:

[1]王荷逸,黃思凡,王邦國,武鑫,陳建明.水溶性藥物脂質(zhì)體制備方法的研究進展[J].中國藥學(xué)雜志,2020,55(23):1935-1938.

[2]孫慧萍,張國喜,程光,陳文忠,楊榮,李劍光.脂質(zhì)體藥物的制備方法及臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2019,50(10):1160-1171.

 

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